«Начинается ли у меня болезнь Альцгеймера?» — один из самых тревожных вопросов, которые задают пожилые люди. Собственный мозг превращается в личного гестаповца, который выслеживает любую оговорку, допрашивает память на предмет забытых телефонных звонков, пытает каждый раз, когда вы забываете имя знакомого. О том, откуда берется эта болезнь и как распознать ее зачатки в 20–30 лет, — в отрывке из книги нейробиолога Джона Медины.

[…] Средний срок жизни для людей с болезнью Альцгеймера составляет от четырех до восьми лет, поэтому ее называют «долгим прощанием». Из людей в возрасте семидесяти лет, живущих с болезнью Альцгеймера, около 60% не доживают до восьмидесяти. Из людей в возрасте семидесяти лет, живущих без болезни Альцгеймера, только 30% не доживают до восьмидесяти лет. Болезнь удваивает риск смертельного исхода. Это шестая ведущая причина смерти в США, независимо от возраста.

Каждые 66 секунд у кого-то начинается болезнь Альцгеймера. Впрочем, это немного лукавое утверждение, и по неожиданной причине. Есть убедительные свидетельства того, что болезнь на самом деле начинается за десять-пятнадцать лет до появления первых видимых симптомов. По некоторым сообщениям, отсрочка достигает двадцати пяти лет. Это значит, что к тому времени, когда вы забываете, как проехать к торговому центру, вы живете с болезнью Альцгеймера более десяти лет. Поэтому мы должны говорить, что болезнь Альцгеймера определяется у кого-то примерно каждую минуту. В наше время она поражает примерно одного из десяти американцев в возрасте более шестидесяти пяти лет, то есть более пяти миллионов человек. По мере старения «бэби-бумеров» эта цифра должна утроиться к 2050 году.

Болезнь последовательно превращает человеческие жизни в архитектурные руины за три основных этапа: слабый (начинаются бесцельные блуждания и изменения личности), умеренный (больше провалов в памяти и неловких ситуаций, усиливается зависимость от других людей) и острый (коллапс личности, полная зависимость от окружающих). Но эти категории не высечены в камне, поскольку болезнь Альцгеймера протекает очень индивидуально. Прогрессия неизбежно ведет от слабых симптомов к смерти, но разные люди страдают по-разному. Когда я говорю о неизбежности, то не сгущаю краски. В справочной статье, выпущенной Ассоциацией Альцгеймера, сказано следующее:

«Болезнь Альцгеймера является единственной среди десяти главных причин смерти, которую нельзя предотвратить, излечить или хотя бы замедлить».

Это не помешало исследователям приложить все силы для поисков лечения. Продвижение было медленным и противоречивым, с наступлениями и отступлениями, но далеко не ничтожным. Именно к этому прогрессу, начиная с генетических исследований, мы теперь обратимся. Мы уже потратили миллиарды долларов на решение проблемы, и потратим еще столько же, прежде чем обнаружим нечто действительно ценное. Плоды исследований в первую очередь связаны с ДНК. Судя по всему, некоторые видов болезни имеют генетическую основу (если вы женщина, то попытайтесь убедиться, обладаете ли вы вариантом гена ApoE4). Однако эти наследуемые формы отвечают лишь за 5% известных случаев болезни Альцгеймера, согласно исследователю из Йельского университета Винсу Марчези. Что отвечает за остальные 95%, мы на самом деле не знаем.

Некоторые считают, что болезнь Альцгеймера действительно может обозначать целую группу заболеваний. Другие утверждают, что это чепуха, и в качестве доказательства указывают на гору работ под общим названием «амилоидная гипотеза». Далее мы обратимся к этой гипотезе, начиная со спорной истории в Манхэттене с участием гангстеров 1980-х годов.

Амилоидная гипотеза

Кровавая гангстерская история развернулась в 1985 году. Пол Кастеллан, непопулярный глава мафиозной семьи Гамбино, был застрелен в центре Манхэттена в час пик, когда он вышел из автомобиля. Организатор убийства не был реальным убийцей; мы знаем, что большинство грязных делишек выполняют наемные люди. Убийство Кастеллано было немного необычным, поскольку Джон Готти, заключивший контракт с наемником, наблюдал за убийством из автомобиля на другой стороне улицы.

Расстояние между боссами мафии и их киллерами имеет непосредственное отношение к амилоидной гипотезе. В данном случае гангстерами являются две группы белков: одни приказывают убивать стареющие нейроны, другие исполняют приказы. Для понимания того, как это работает, нам нужно кое-что знать о том, как клетки вырабатывают белки.

Как известно, клеточное тело нейрона содержит ядро — маленький круглый шар, начиненный инструкциями по жизнеобеспечению клетки. Они записаны на гибких молекулах ДНК, наполняющих солоноводную сферу. Этот крошечный спиралевидный титан проявляет свою мощь, создавая инструкции для производства белков — класса молекул, таких же жизненно необходимых, как дыхание.

Но производство белков включает небольшую проблему с большими последствиями. Хотя ДНК плотно заперта в ядре, зоны производства белков находятся за пределами штаб-квартиры, то есть в клеточном теле, или цитоплазме. Неподвижная ДНК решает эту проблему, создавая крошечные цепочки портативных инструкций, которые называются «информационной РНК» и выводятся из ядра клетки в цитоплазму. По прибытии молекулярные механизмы читают сообщение и обращаются к механизму производства белков, который приступает к работе. Вскоре со сборочной линии начинает сходить масса новых белков, часто несуразных и бесполезных. Для того чтобы стать функциональными, они должны пройти через процесс редактирования, когда ненужные части отсекаются, важные части реорганизуются и добавляются мелкие молекулы. Это называется «посттрансляционной модификацией» и имеет важное значение для амилоидной гипотезы.

Микроскопическое изучение мозга некоторых людей, умерших от болезни Альцгеймера, напоминает обзор кровавой работы мафиозного киллера. Вы видите останки мертвых нейронных клеток, отверстия в тех местах, где была здоровая ткань, а также странный мусор, который называется бляшками и волокнами. Бляшки — это комки амилоидного белка, похожие на большие пушистые тефтели, расположенные за пределами выживших клеток.

Амилоидные белки после выработки обычно подвергаются посттрансляционной модификации, но процесс редактирования у пациентов с болезнью Альцгеймера идет вкривь и вкось. Возможно, причина имеет генетическую природу. Эта дисфункция создает аккумуляцию липких фрагментов, называемых альфа-бета (Aβ). Они собираются в токсичные комки и в еще более смертоносные растворимые агрегаты. Это все равно что постепенное клонирование рассерженного мафиозного босса. Вскоре аномальные структуры начинают убивать нейроны. Хотя некоторые из них сами занимаются убийствами (их любимой мишенью являются синапсы), они оставляют большую часть грязной работы другому белку, которого вы можете считать наемным киллером.

Этот убийца пользуется волокнами. Похожие на клубки ядовитых змей, эти структуры собираются внутри живых нейронов. Они состоят из так называемых тау-белков, которые в обычной форме являются распространенными и полезными. По непонятной причине амилоидные боссы мафии приказывают нейронам изготавливать модифицированные, волокнистые и смертоносные формы тау-белков. Они разрушают внутренности нейронов и убивают клетки, а потом распространяются в межклеточном пространстве, где беспрепятственно убивают другие нейроны. Они оставляют за собой выжженную землю с уничтоженными синапсами и мертвыми нейронами и порождают кровавую неразбериху в мозге. На финальной стадии мозг, пораженный болезнью Альцгеймера, съеживается, как сухая губка. По крайней мере, так считают некоторые люди.

«Монастырское исследование»

«Я отдыхаю только ночью!» — обратилась сестра Мария к своим коллегам с дерзким вызовом подростка. И она говорила правду. Тогда, в возрасте восьмидесяти пяти лет, она по-прежнему оставалась силой, с которой приходилось считаться, — сорок килограммов веса и сто двадцать два сантиметра роста.

Сестра Мария проработала преподавательницей неполной средней школы более семидесяти лет. Даже после ухода «на отдых» она по-прежнему держала совет с более молодыми монахинями и оставалась мощным двигателем для монастыря, пока ее батареи не истощились в возрасте 101 года. Мария участвовала в знаменитом «монастырском исследовании» и принесла щедрые дары науке не только своей биографией, но и своим мозгом.

«Монастырское исследование» было детищем д-ра Дэвида Сноудона, который регулярно изучал мозг пациентов с болезнью Альцгеймера после их смерти. Его проблема, как и у всех подобных исследователей, заключалась в том, чтобы найти достаточно количество свободных от болезни пожилых людей, которые согласились бы пожертвовать своим мозгом после смерти в качестве жизненно важной контрольной группы. Бонусные очки начислялись людям, не отягощенным вредными привычками вроде алкоголизма или регулярного употребления наркотических средств.

Решение проблемы находилось в нескольких милях к югу от него. Там был католический женский монастырь, расположенный недалеко от университета Миннесоты (где тогда была его лаборатория), и он загорелся идеей. Согласятся ли сестры из монастыря Нотр-Дам сотрудничать с ним для долгосрочного исследования? Многие из них находились в преклонном возрасте, и некоторые уже проявляли симптомы, связанные с болезнью Альцгеймера. Монахини предоставляли идеальную возможность для исследования. Их жизнь была хорошо документирована, и они большей частью не имели ранее упомянутых привычек, которые могли бы исказить результаты наблюдений. Идея заключалась в том, чтобы регулярно оценивать их умственное и эмоциональное состояние при жизни, а после смерти они могли бы завещать свой мозг для исследования в лаборатории Сноудона. Тогда бы у него была возможность подробно изучать их нейроанатомию.

Реакция монахинь была ошеломительной (в конце концов, они принадлежали к ордену, который занимался просвещением и образованием). На участие в программе согласились около 680 монахинь, все старше семидесяти пяти лет, и в 1986 году началось одно из самых ценных исследований в этой области, ради простоты названное «монастырским исследованием». Исследователи, получавшие средства от Национального института старения, прибывали в монастырь на протяжении следующих десятилетий. Они были вооружены аналитическими инструментами, включая когнитивные, физиологические и физические тесты. Когда одна из сестер умирала, ее мозг, завещанный науке, подвергался изучению в лаборатории. Сестра Мария — золотой стандарт для успешного когнитивного старения, как однажды сказал Сноудон, — была одной из них.

С учетом этого замечания, вы могли бы подумать, что мозг сестры Марии после аутопсии находится в полном функциональном порядке; разумеется, он подвергся износу, но остался сравнительно целым, может быть, даже близким к ее молодости. Как раз этого Сноудон не обнаружил. В нейроанатомическом смысле мозг сестры Марии представлял собой сплошную кашу. Он был забит бляшками, волокнами и клеточными патологиями, которые ассоциировались не с «золотым стандартом», а с болезнью Альцгеймера. То, что она оставалась невосприимчивой к таким последствиям, казалось чудом.

Особую пикантность этой тайне придает то обстоятельство, что сестра Мария не была каким-то исключением. Исследователи знают, что 30% людей без признаков деменции имеют мозг, забитый молекулярным мусором, типичным для болезни Альцгеймера. Около 25% людей с болезнью Альцгеймера не имеют значительного отложения бляшек. Здесь статистика вступает в противоречие с амилоидной гипотезой.

Фармацевтические компании пытались найти средство для лечения болезни Альцгеймера выбрав амилоиды в качестве мишени. Один препарат с громоздким названием соланезумаб удостоился особого внимания. Он связывается со смертоносным белковым фрагментом Aβ в мозговой жидкости. Такая связь усиливает его выведение из мозга. Идея состояла в том, что если снизить концентрацию Aβ, необходимую для разрушения глубинных тканей мозга, то можно уменьшить вред, причиняемый болезнью.

Соланезумаб
Препарат от болезни Альцгеймера, разработанный компанией Eli Lilly. Препарат не прошел клинические испытания и не был запущен в производство.

Эли Лилли потратил почти миллиард долларов, чтобы доказать ошибочность этой идеи. Соланезумаб никак не смягчает даже слабые симптомы у пациентов с болезнью Альцгеймера. Лилли прекратил тестирование в ноябре 2016 года. […] С моей точки зрения, составление молекулярной эпитафии для этой идеи является несколько преждевременным. Даже самые стойкие критики полагают, что амилоиды играют какую-то роль в болезни Альцгеймера.

Но если бляшки и волокна — это еще не все, то где правильный ответ? И вообще, задают ли исследователи правильные вопросы? Некоторые считают, что нет. Такие обвинения частично основаны на исследованиях коморбидности (этот термин означает «сопутствующая патология»). Ученым уже давно известно, что многие пациенты, умирающие от болезни Альцгеймера, имеют другие проблемы с мозгом. К примеру, амилоидные отложения часто сопровождаются присутствием телец Леви. Тельца Леви — это крошечные темные точки, которые усеивали мозг Робина Уильямса. Они представляют собой альфа-синуклеиновые белки. Их связь с Aβ далеко не тривиальна. Такая смешанная патология наблюдается более чем у половины пациентов с болезнью Альцгеймера. Может быть, амилоидную гипотезу следует переименовать в «амилоидную и альфа-синуклеиновую гипотезу»?

Другая теория имеет больше общего с ободранными коленками, нежели с темными точками. Некоторые исследователи полагают, что непосредственной причиной болезни Альцгеймера является не присутствие Aβ, а наличие воспаления мозга, которое, как нетрудно догадаться, было названо нейронным воспалением. С этой точки зрения главными злодеями являются цитокины — молекулы, вызывающие хроническое воспаление не только в мозге, но и во всем теле. Эти крошечные раздражители вызывают перегрузку иммунной системы мозга, что приводит к вредоносным реакциям. Далее это приводит к нейронной дегенерации (синапсы являются наиболее лакомой целью), которая обычно ассоциируется с болезнью Альцгеймера.

Как ни убедительно выглядят эти идеи, они похожи на выстрелы вслепую. Такова ситуация, в которой мы находимся с болезнью Альцгеймера. Мы не знаем, как вылечить ее. Мы не знаем, как замедлить ее. Мы даже точно не знаем, что это такое. […]

Предсказание болезни Альцгеймера в двадцатилетнем возрасте

Монастырь требовал, чтобы монахини писали свою автобиографию при поступлении. Тогда женщинам было от двадцати до тридцати лет, и их рукописи отправлялись в архив. Это навело Сноудона на другую идею. Через шестьдесят лет, когда сестры начали умирать, он подверг их сочинения лингвистическому анализу. Зачем? Ему было известно, кто из них страдал деменцией (и имел амилоидные бляшки), а кто нет. Это позволяло ему задать интересный вопрос: можно ли предсказать, кто получит болезнь Альцгеймера в восьмидесятилетнем возрасте, анализируя письменные образцы, составленные в возрасте двадцати с небольшим лет? Разумеется, это корреляционное исследование, но оно принесло реальные плоды.

Письменные сочинения подверглись анализу на лингвистическую плотность (это степень сложности) и количество идей на одно предложение. У 80% монахинь, чьи сочинения не дотягивали до определенных лингвистических стандартов, — у тех, кто получил низкие оценки лингвистических способностей, — развилась болезнь Альцгеймера. И это по сравнению лишь с 10% монахинь, получивших высокие оценки по тем же стандартам. Количество идей было особенно хорошим прогностическим фактором.

Что это означает? В данное время ничего особенного… не считая того, что ущерб, который ассоциируется с болезнью Альцгеймера, может наступать раньше, чем кто-либо мог представить, и к моменту наступления деменции уже поздно что-то лечить. Возможно, что соланезумаб, разработка которого обошлась в миллиард долларов, действительно работает, что отчасти подтверждает амилоидную гипотезу, но пациенты, получавшие этот препарат, уже находились в безнадежном состоянии.

Эти идеи указывают на будущее исследований болезни Альцгеймера. У нас есть основания для осторожного оптимизма. Недавно ученые выделили молекулу, которая соединяется с амилоидными бляшками. Она называется PiB (неуклюжее сокращение от Питтсбургского соединения B). Но вместо устранения бляшек, что делает соланезумаб, PiB выявляет бляшки на сканах ПЭТ [Позитронно-эмиссионный томограф. — Прим. ред.], потому что молекула радиоактивна. Теперь ученые могут наблюдать за накоплением бляшек в реальном времени. Это ценное знание. Клинические специалисты могут следить за развитием болезни Альцгеймера (в ее амилоидном варианте), не дожидаясь аутопсии.

PiB также является важным инструментом для исследований. Поскольку молекула пригодна для томографического сканирования людей любого возраста, исследователи могут сопровождать пациентов в течение долгого времени и наблюдать отложение бляшек (либо его отсутствие) за десятилетия до наступления деменции. Такая информация определенно будет полезной для разрешения противоречий, связанных с амилоидной гипотезой. Она также может помочь с выбором фармацевтических препаратов. В настоящее время осуществляется совместный исследовательский проект под названием «Инициатива профилактики болезни Альцгеймера», где эти идеи находят практическое применение. Как явствует из названия, это отважная попытка профилактики болезни Альцгеймера, и она включает более трехсот членов расширенной семьи из города Антьокия в Колумбии.

Многие жители этого города в Южной Америке являются носителями потенциально смертоносной генетической мутации, вызывающей болезнь Альцгеймера. Она называется PSEN1 (пресенилин-1), и ее генетический продукт выполняет амилоидное редактирование, которое мы обсуждали раньше. Эта мутация отличается особой жестокостью. Во-первых, если вы имеете ее, то со стопроцентной вероятностью получите болезнь Альцгеймера. Во-вторых, эта болезнь проявляется в редко встречающейся ранней форме, когда симптомы становятся очевидными к сорока пяти годам. Как и в большинстве случаев, до смерти проходит не менее пяти лет, но болезнь поражает человека в расцвете лет. В Антьокии наблюдается самая высокая в мире концентрация этой разновидности болезни Альцгеймера. Исследовали предприняли три следующих шага.

1. Обследование

Они доставили сравнительно молодых жителей города (около 45 лет) без симптомов болезни в свою лабораторию в Аризоне. Некоторые из них имели смертельный ген, другие нет. Каждого человека проверили с использованием PiB и ПЭТ-сканирования. У обладателей гена уже началось отложение бляшек.

2. Лечение

Некоторые участники получили препарат на основе антител, сходный с соланезумабом и имевший не менее нелепое название крензумаб. В соответствии с золотым стандартом подобных исследований (так называемое двойное слепое исследование, где ни исследователи, ни пациенты не знают, кто из пациентов получил настоящий препарат, а кто плацебо), некоторые люди получили лекарство, а другие нет.

Крензумаб
Препарат от болезни Альцгеймера, разрабатываемый компанией AC Immune. В настоящее время проводятся клинические испытания, которые планируется завершить в 2021 году.

3. Ожидание

Был ли препарат назначен достаточно рано для предотвращения деменции? Исследователям остается лишь ожидать результатов. (В ходе побочного эксперимента, похожего на проверку автобиографий монахинь, членов этой колумбийской семьи оценили по нейролингвистическим показателям. Как и следовало ожидать, люди со смертельной мутацией показали существенно более низкий результат.) Даже если «Инициатива профилактики болезни Альцгеймера» завершится успешно, она не сможет предотвратить развитие всех видов деменции и даже всех видов болезни Альцгеймера. По-прежнему не будет лекарства для людей даже со слабыми симптомами. Но это хотя бы важный намек на позитивный результат. Подобные исследования проливают свет на самый темный закоулок геронтологии.

К счастью для многих людей, которым не грозит болезнь Альцгеймера, есть другие яркие области для изучения мира стареющего мозга и некоторые реальные причины для радости. Теперь мы собираемся открыть шампанское и рассмотреть привычки и виды поведения, которые могут существенно замедлить процесс старения. Хотя мы пока что не в силах остановить его, но многое можем сделать для того, чтобы опыт старения был гораздо более комфортным, чем у любого предыдущего поколения. В некоторых случаях мы можем даже обратить вспять его эффекты.

В рубрике «Открытое чтение» мы публикуем отрывки из книг в том виде, в котором их предоставляют издатели. Незначительные сокращения обозначены многоточием в квадратных скобках. Мнение автора может не совпадать с мнением редакции.

Где можно учиться по теме #мозг