Биоинформатики из Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича РАН (ИППИ РАН) и университета Женевы смогли доказать, что большинство мутаций, приводящих к развитию 18 процентов раковых опухолей, происходит во время репликации ДНК. Результаты исследования описаны в статье, вышедшей 1 февраля в журнале Genome Research.

Мутации в ДНК соматических клеток человека приводят к трансформации здоровой клетки

в раковую, последующему развитию заболевания, и приобретению устойчивости к противораковой терапии. APOBEC — это белок противовирусной защиты, вызывающий изменения ДНК или РНК вирусов, но в раковой клетке он «нападает на своих» и «атакует» человеческую ДНК. Так, в 18 процентах раковых опухолей APOBEC сильно мутирует ДНК хозяина в опухолевых клетках. Однако APOBEC не способен изменять нормальную двухцепочечную ДНК человека, и то, каким образом он вызывает в ней мутации, оставалось неизвестным.

Группе биоинформатиков из Сектора молекулярной эволюции ИППИ РАН удалось пролить свет на этот вопрос. Ученые показали, что большинство мутаций, вызываемых APOBEC, происходят во время репликации ДНК, в те недолгие промежутки времени, пока нити ДНК не спарены друг с другом. Цепь ДНК, реплицирующаяся как отстающая, остается одиночной дольше; соответственно на ней случается большинство мутаций, вызываемых APOBEC.

«Процесс мутирования для различных раков очень специфичен: так рак курильщиков возникает из-за мутаций, вызванных веществами в сигаретном дыме, а базальная карцинома или меланома — из-за воздействия солнечного света. Однако есть процессы, приводящие к мутациям сразу для множества типов рака, один из основных среди них — это мутации вызванные активностью белка APOBEC, атакующего одноцепочечную ДНК», — пояснил автор проекта и первый автор статьи Владимир Сеплярский.

По словам молодого ученого, есть вероятность, что полученные результаты при их последующем развитии приведут к более глубокому пониманию того, что происходит в раковых и соматических клетках и, как следствие, к созданию противораковой терапии.

Для справки: Основным направлением работы Сектора молекулярной эволюции ИППИ РАН является анализ геномных молекулярных последовательностей для выявления роли различных факторов эволюции в изменениях генотипа. Руководит сектором PhD Принстонского университета Георгий Базыкин.

Об иллюстрации:

«Сказка о трех поросятах» в контексте мутагенеза человека. Братья-поросята — это цитозины в контексте TpCpA (специфический контекст для мутаций, оставляемых APOBEC) во время репликации ДНК. Младший поросенок (ближайший к зрителю) — цитозин, построил соломенный домик на отстающей цепи ДНК и подвержен атакам волка-APOBECа. Средний поросенок — метилированный цитозин, построил деревянный домик и защищен лучше (метилирование ДНК несколько защищает от APOBEC). Наиболее безопасный каменный домик — цитозин в двуцепоченой ДНК, которая пока не реплицируется — принадлежит старшему брату.