Ганглиозиды — важные молекулы мембраны клеток (особенно в мозге), относящиеся к гликосфинголипидам. В нейронах они концентрируются в синаптической области и в зоне растущих конусов развивающихся аксонов. Состав и метаболизм гликосфинголипидов постоянно изменяется в зависимости от процессов, протекающих в клетке. Подобные специфические изменения происходят по мере деления и дифференцировки клеток, а также в эмбриональном развитии мозга. Однако наиболее интересные изменения происходят в процессе опухолевой трансформации. Повышенная экспрессия ганглиозида GD2 наблюдается в 10% случаев всех онкологических заболеваний, включая нейробластому и мелкоклеточный рак легких, которые относятся к особо опасным ракам, с трудом поддающихся стандартному лечению.

В последних исследованиях показано присутствие мембранного GD2 на поверхности опухолевых стволовых клеток рака молочной железы. В рамках программы по приоритезации наиболее перспективных опухолевых антигенов, National Cancer Institute присвоил ганглиозиду GD2 12-е место из 75 потенциальных мишеней для противоопухолевой терапии на основе терапевтических функций, иммуногенности, уровня экспрессии и процента антиген-позитивных клеток. В связи с этим ганглиозид GD2 привлекает большое внимание ученых и клиницистов. В настоящее время порядка 20 препаратов GD2-специфичных моноклональных антител и их производных проходят клинические испытания, однако механизмы их активности раскрыты не до конца.

Рисунок 1. Строение ряда ганглиозидов.

Рисунок 1. Строение ряда ганглиозидов.

Работа, выполненная в Группе липидных модуляторов иммунитета ИБХ РАН коллективом ученых: Дорониным И.И., Вишняковой П.А., Холоденко И.В., Пономаревым Е.Д., Рязанцевым Д.Ю., Молотковской И.М. и Холоденко Р.В., опубликованная в журнале BMC Cancer весной 2014 года [1], открывает новые механизмы гибели опухолевых клеток. В первую очередь они связаны со способностью ганглиозида GD2 передавать внутрь опухолевой клетки сигнал запуска клеточной смерти. Иными словами, прямое воздействие на ганглиозид GD2 при помощи GD2-связывающих соединений запускает гибель опухолевых клеток. Что интересно, гибель опухолевых клеток происходила по механизму, сочетающему в себе признаки апоптоза и некроза: наблюдались изменение потенциала на мембранах митохондрий, уменьшение объема клеток и образование пор в клеточной мембране. Все эти цитотоксические эффекты были вызваны исключительно связыванием анти-GD2 антител с этим ганглиозидом, и ни с какими другими молекулами на поверхности клетки: клетки без GD2 вообще никак не реагировали на воздействие антителами. Более того, эффект от антител был тем сильнее, чем больше GD2 было на поверхности опухолевых клеток.

Результаты проведенного исследования демонстрируют, что анти-GD2 антитела не просто связываются с поверхностью опухолевых клеток, но напрямую запускают быструю клеточную гибель, потенциально ведущую к ремиссии заболевания. Эти результаты, а также данные о том, что фрагменты GD2-специфичных антител сохраняют цитотокисческие свойства полноразмерных молекул [2], открывают новые подходы противоопухолевой терапии. Разрабатываемые в мире противоопухолевые препараты на основе полноразмерных GD2-специфичных антител имеют ряд ограничений. Иммунные механизмы, ассоциированные с Fc-фрагментом антител, имеют недостаточное противоопухолевое действие и обусловливают сильные побочные эффекты (гиперактивация иммунной системы, нейротоксичность и т.д.). GD2-связывающие фрагменты антител, сохраняя эффекторные свойства, будут иметь сниженные побочные эффекты в связи с отсутствием Fc-фрагмента.

Совсем недавно проект, посвященный разработке модифицированных фрагментов GD2-специфичных антител, обладающих противоопухолевой активностью, стал финалистом конкурса, проведенного ФАНО совместно с Фондом Сколково. Помимо этого, проект занял первое место на конкурсе ОнкоБиоМед 2014, проводимого Фондом Сколково в рамках XVIII Российского Онкологического Конгресса [3, 4].

Сотрудники ИБХ РАН Холоденко Р.В. и Дорони...

Сотрудники ИБХ РАН Холоденко Р.В. и Доронин И.И. после объявления результатов конкурсов на Открытых Инновациях 2014 и на XVIII Российском Онкологическом Конгрессе.

Литература

Doronin I.I., Vishnyakova P.A., Kholodenko I.V., Ponomarev E.D., Ryazantsev D.Y., Molotkovskaya I.M., Kholodenko R.V. (2014). Ganglioside GD2 in reception and transduction of cell death signal in tumor cells. BMC Cancer 14, 295;

Доронин И.И., Холоденко И.В., Молотковская И.М., Холоденко Р.В. (2012). Получение Fab-фрагментов GD2-специфичных антител и анализ их противоопухолевой активности in vitro. Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 154, 661–622;

Новости Сколково: Финал «ОнкоБиоМед-2014» и XVIII Онкоконгресс;

Новости Сколково: Конкурс ФАНО и «Сколково»: отобраны победители.