Сотрудники Института биоорганической химии (ИБХ) РАН совместно с коллегами из Института здоровья имени Карлоса III в Мадриде определили пространственную структуру и механизмы передачи сигнала белка p75. Данное исследование поможет понять, как бороться с заболеваниями нервной системы, включая расстройства Альцгеймера и Паркинсона. Результаты работы опубликованы в журналах Biophysical Journal и Journal of Biological Chemistry.

Белок p75 отвечает за широкий спектр процессов в нейронах головного мозга человека: от контроля над развитием и делением нервных клеток до их апоптоза (управляемой смерти). Было известно, что р75 состоит из нескольких частей (доменов), которые распознают сигнал на поверхности клетки и передают его внутрь. Однако до сих пор было не изучено, как работают домены в команде. Предполагалось, что они функционируют по принципу «щипцы для устриц» (snailtong): расхождение внеклеточных частей вызывает сближение внутриклеточных доменов. Сотрудники Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН совместно с профессором Виларом из Института здоровья имени Карлоса III в Мадриде выяснили, что это не так.

Автор: Алена Лобанова

Автор: Алена Лобанова

«Нейротрофиновый рецептор p75, как и многие другие мембранные белки, состоит из трех доменов: внеклеточного, внутриклеточного и мембранного, который насквозь пронизывает клеточную стенку. Благодаря созданной нами модели белка в активном состоянии, удалось обнаружить, что p75 имеет совершенно иную структуру. Движение внутриклеточного и мембранного доменов происходит независимо друг от друга, а значит, концепция «щипцов для устриц» оказывается неверной», — говорит Константин Минеев, кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник Лаборатории биомолекулярной ЯМР-спектроскопии ИБХ РАН, соавтор статьи.

Кроме того, в рамках исследования сотрудники лаборатории изучили структуру отдельных частей белка с использованием нанодисков. Нанодиски представляют собой кусок липидной клеточной стенки, окруженной аполипопротеином (белком, участвующем в переносе холестерина и других жиров). В эту, практически настоящую мембрану ученые поместили два домена белка и определили их 3D-структуру методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса. В результате система позволила учесть влияние мембран при работе целого белка, а также продемонстрировала механизмы передачи сигналов внутри нервной клетки.

«Само по себе изучение мембранных белков в структурной биологии является трудновыполнимой задачей. В первую очередь, это связано со сложностями, возникающими при производстве белков и корректном выборе среды, имитирующей мембраны клетки. А когда речь идет о связках трансмембранного и полноценного внутриклеточного доменов, при этом встроенных в нанодиск достаточно большого диаметра, — это задача под силу немногим», — комментирует Александр Арсеньев, профессор, доктор химических наук, руководитель отдела структурной биологии ИБХ РАН.

Возможные механизмы активации p75NTR

Возможные механизмы активации p75NTR

До сих пор ученым удавалось изучать лишь отдельные домены белков этого типа. Благодаря проделанной работе стали понятны точные механизмы передачи рецептором р75 различных сигналов в условиях как нормально функционирующей нервной системы, так и патологии. В будущем это позволит создавать и тестировать новое поколение эффективных лекарственных средств, направленных на борьбу с широким спектром заболеваний нервной системы, таких, как болезни Альцгеймера и Паркинсона.