Биологи из Института биоорганической химии РАН вместе с коллегами из Института белка РАН и НИИ Физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ изучили белок Noggin4, который, как оказалось, играет решающую роль в формировании головы шпорцевой лягушки (Xenopus laevis). Результаты исследования, опубликованные в журнале Scientific Reports, помогут расширить наши представления о пусковых процессах эмбриогенеза и, возможно, позволят использовать этот белок для регуляции биологических процессов при манипуляциях со стволовыми клетками.

Noggin — это семейство секретируемых (выделяемых из клетки) белков. «Классический» Noggin (или Noggin1) подавляет, то есть ингибирует сигнальные белки BMP, которые организуют построение тканей в теле. Прежде биологи из Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ) РАН показали, что Noggin связывается с белками других сигнальных каскадов. В новом исследовании они совместно с коллегами установили, что важнейший представитель семейства, Noggin4, который отвечает за формирование головы эмбрионов, способен связывать только белки Wnt-каскада (регулирует эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей).

– В ходе исследования мы обнаружили, что сигнальный белок Noggin4 не похож на своих родственников, — замечает Федор Ерошкин, кандидат биологических наук, научный сотрудник Лаборатории молекулярных основ эмбриогенеза ИБХ РАН. — В отличие от Noggin1 и Noggin2, он не способен связывать белки, организующие построение тканей в теле, а связывает только те, которые отвечают за развитие зародыша. Поэтому Noggin4 играет ключевую роль в формировании головы, и, в частности, переднего мозга в ходе эмбриогенеза.

Чтобы прийти к таким выводам, исследователи провели математическое моделирование белков и показали, что Noggin4 способен влиять на градиент Wnt и, соответственно, на регулируемые им эмбриональные процессы. Затем биологи проверили это опытным путем на живых эмбрионах лягушки. Они искусственно подавили экспрессию Noggin4, что вызвало изменение градиента Wnt и привело к существенным дефектам развития головы.

Во время формирования нервной системы у&nb...

Во время формирования нервной системы у эмбрионов каскад Wnt8 распространяется от задних областей нервной системы к передним и образует градиент сигнализации Wnt8, который отвечает за эмбриональные процессы (на картинке изображен в виде линии).

– Для подавителей Wnt-сигнала мы впервые обнаружили партнера, который действительно диффундирует существенно быстрее других белковых «сигнализаторов» (морфогенов), с помощью которых клетки обмениваются информацией, «чувствуют» свое пространственное положение внутри зародыша и инструктируют друг друга для дальнейшей дифференцировки, — поясняет Ерошкин.

Дело в том, что Noggin4 отличается от большинства «сигнализаторов» отсутствием гепарин-связывающего участка, с помощью которого они связываются с внеклеточным матриксом — основой соединительной ткани. Из-за этого их распространение в тканях эмбриона сильно замедляется. Оказалось, что Noggin4 такого участка не имеет, и он диффундирует (распространяется) на два порядка быстрее, чем Noggin1 и Noggin2. Это позволяет белку распространяться в эмбрионе на сравнительно большие расстояния от места своей экспрессии и секреции.

На основании полученных данных о диффузии Noggin4 и силе связывания его с Wnt8 авторы предложили математическую модель регуляции активности Wnt в зародыше.

Noggin4 способен влиять на градиент Wnt и, соответственно, на регулируемые им эмбриональные процессы. Результаты исследования могут помочь использовать этот белок для направленной регуляции Wnt-зависимых биологических процессов, например, в дифференцировке стволовых клеток.