Группа биоинформатиков из Института проблем передачи информации им. А.А. Харкевича Российской академии наук (ИППИ РАН) выяснила, что белок APOBEC, вызывающий мутации, приводящие к раку, ответственен за возникновение 1,4% наследственных мутаций (т.е. мутаций в половых клетках). Результаты опубликованы в журнале «Genome research»

Ранее учеными ИППИ РАН было доказано, что APOBEC — в норме белок противовирусной защиты и борец с транспозонами (т.н. «прыгающими генами») — мутирует ДНК при развитии рака, причем большинство мутаций происходит во время удвоения (репликации). При этом из двух несимметрично удваивающихся цепей APOBEC гораздо активнее мутирует отстающую цепь, которая удваивается прерывисто и, вследствие этого, находится в неспаренном состоянии дольше.

В новой работе биоинформатики по данным о мутациях, представленных в человеческой популяции, оценили частоту наследуемых мутаций в позициях ДНК, которые гипотетически может атаковать APOBEC (а именно, цитозины, перед которыми стоит тимин — ТС) отдельно для лидирующей и отстающей цепи. Оказалось, что частота мутаций больше на отстающей цепи и, по сравнению с другими контекстами, разница в частоте ДНКовых замен между лидирующей и отстающей цепями наибольшая для ТС. Кроме того, были найдены и другие подтверждения роли белка в возникновении наследственных мутаций: так если одновременно мутировало несколько цитозинов, то, как правило, затронуты были контексты TC. То есть кластеров мутаций, которые соответствуют подписи APOBEC, было найдено втрое больше в сравнении со случайным ожиданием.

На графике показано, что наследственные му...

На графике показано, что наследственные мутации в апобековском контексте случаются на отстающей цепи.

Младший научный сотрудник Сектора молекулярной эволюции ИППИ РАН Владимир Сеплярский, сделавший основные анализы в соавторстве с Марией Андриановой и под руководством заведующего Сектором Георгия Базыкина, объяснил, почему мутации, приводящие к раку — удобный объект для изучения наследственных мутаций: «Для эволюции первостепенную роль играют именно мутации, передающиеся по наследству. Однако на данный момент мы не понимаем, как отождествить возникновение этих мутаций с молекулярными механизмами. Для мутационных процессов, связанных с раком мы, напротив, знаем «ключевых игроков». Это связанно с тем что мутации в опухоли часто возникают в следствии доминирования одного из механизмов, будь то внешние мутагены, ошибочная активность белков, которые начинают атаковать ДНК своей же клетки, или поломки в белках, обеспечивающих отсутствие мутаций.»

Владимир Сеплярский заверил, что продолжит вместе с коллегами изучение механизмов наследственных мутаций, большинство из которых остаются для науки загадкой.